制剂中原料药晶型定性分析

　　摘要：原料药为晶体，但载药量过低，低于仪器检出限，那么针对原研制剂中原料药晶型定性就很有挑战了。但对于仿制制剂中原料药晶型定性分析，可采用提高原料药载药量重复制剂工艺的方式，验证原料药的晶型在制剂工艺过程中未发生转晶。

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　　在定性比对分析过程中，制剂的衍射峰归属水到渠成。以本文提供的依鲁替尼制剂中原料药晶型定性分析为例：

　　依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型鉴定采用XRPD表征的方法。通过采集依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药晶型A与空白辅料的XRPD图，将依鲁替尼原研制剂中不受辅料影响的衍射峰与依鲁替尼原料药晶型A的XRPD图进行对比，以确定依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型。

　　由依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药与空白辅料的XRPD对比图可以看出，依鲁替尼原研制剂较原料药晶型A多出的衍射峰均来自空白辅料。据此判断，依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型为依鲁替尼晶型A。

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　　在定性对比分析过程中，制剂的衍射峰归属柳暗花明。

　　在实际操作过程中可能会出现多种情况，例如：原料药本身存在多晶型现象，辅料晶型存在干扰等。当检测和分析过程不理想时，人们的关注点通常会聚焦在原料药上，从而忽略固体制剂中不可或缺的辅料成分。因此，在制剂中原料药晶型定性分析过程中，需有效甄别辅料的种类和晶型。

　　对于辅料，有以下几点需要关注：

　　首先，我们要知道某些辅料也存在多晶型现象，如：乳糖存在一水合物晶型和无水晶型，对于喷雾干燥制备的乳糖为无定形；甘露醇常见的是 、 和 无水晶型，此外还有不常见的甘露醇半水合物；磷酸氢钙则有无水晶型、二水合物晶型；若误判原研处方中的辅料晶型，则无异于给原研制剂中原料药晶型的定性判断增加难度。

　　经过大量案例的实践，晶云总结出了常见辅料存在多晶型现象的信息列表：

　　其次，我们需要考量辅料本身晶型在制剂工艺和存储过程中的变化，给制剂中原料药的晶型分析带来的影响，因此了解高温、高湿、和压力的影响因素试验研究辅料的晶型稳定性也显得尤为重要[1]。

　　例如：

　　①高温条件下：硬脂酸镁晶型不稳定；

　　②高湿条件下：羧甲基淀粉钠具有明显吸湿性，晶型发生变化；

　　③压力条件下：硬脂酸镁的晶型衍射峰在22o左右出现明显变化。

　　若制剂样品未能检出明显的原料药的衍射峰，可分为三种情况：

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　　情况一

　　原料药为晶体，但载药量过低，低于仪器检出限，那么针对原研制剂中原料药晶型定性就很有挑战了。但对于仿制制剂中原料药晶型定性分析，可采用提高原料药载药量重复制剂工艺的方式，验证原料药的晶型在制剂工艺过程中未发生转晶。

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　　情况二

　　原料药为晶体，但在制剂工艺过程中发生转晶，转变为无定形。那么需要确定制剂中原料药目标晶型的检出限，若仿制制剂的原料药载药量高于检出限，且测试中未观察到原料药晶体的衍射峰，则说明晶体原料药发生转晶，需要对制剂工艺进行优化。

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　　情况三

　　原料药为无定形。那么从制剂质量控制角度出发，可以采用确定原料药各晶型的检出限的方法，对无定形原料药在制剂工艺过程中的转晶风险进行控制。

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