张锋正式启动全球首个人体CRISPR基因

张锋正式启动全球首个人体CRISPR基因临床试验

张锋不仅在科学研究有着非一般的成就，可喜的是，他还致力于把这些科研成果转化为临床应用。2019年7月25 日，基因大神张锋创立的Editas Medicine和艾尔建（Allergan）联合宣布：正式启动CRISPR疗法AGN-151587 （EDIT-101）的I/II期临床试验。

此次的I/II期临床试验将招募18名Leber先天性黑蒙10（LCA10）患者，验证CRISPR基因疗法的安全性，耐受性和疗效免责声明：本文仅代表作者个人观点。这项临床试验也将是全球首个在人体内进行的CRISPR基因研究。

先天性黑蒙症，是发生最早、最严重的遗传性视膜病变， 出生时或出生后一年内双眼视锥细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲。是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10%-20%）。多呈常染色体隐性遗传，目前已发现有多个基因突变导致的不同类型先天性黑蒙症。

2019年1月23日，Editas Medicine公司（创始人为张锋）的Morgan L. Maeder等人在顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表题为：Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10 的研究论文。

该研究使用Editas Medicine公司开发的编号为EDIT-101的CRISPR/Cas9基因疗法，该疗法巧妙地去除由CEP290基因中的IVS26突变产生的异常剪接供体，从而恢复正常的CEP290基因表达，成功恢复了Leber先天性黑蒙症10型的视力。这一成果也表明基于CRISPR的基因疗法在治疗遗传疾病方面的可行性。

Leber先天性黑蒙10型（LCA10）是一种常染色体隐性遗传病，由CEP290基因中的双等位基因功能丧失突变引起。通常出现在婴儿早期，患者表现出严重的视锥营养不良无奶妈无废材；这里所有技能瞬间释放无延时；这里所有补给瞬间恢复无延时。如果你够胆大、如果想挑战、如果你想体验从未有过的刺激PK，而且视力低下，甚至完全丧失。由CEP290基因编码的蛋白质定位于连接纤毛的光感受器，并且是外部区段再生和光转导所必需的。

最常见的LCA10突变位点是IVS26，位于内含子26内的腺嘌呤至鸟嘌呤点突变，其突变产生新的剪接供体位点，导致转录提前终止。

2017年12月10日，FDA批准了Spark公司AAV基因疗法，通过AAV病毒载体，将正确的RPE65基因递送到视膜细胞，从而治疗Leber先天性黑蒙2型，该疗法售价高达85万美元/年。

但目前还没有针对Leber先天性黑蒙10型的治疗方法被批准，因为CEP290基因的编码序列长达7.5kb，远超AAV病毒的包装能力（4.7kb），无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式来治疗。

为克服这一局限，Editas Medicine开发了一种特异于CEP290 IVS26突变的基因策略，使用AAV5载体通过视膜下注射将saCas9和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞，通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游，直接将突变内含子区域整体删除或倒位，从而恢复CEP290基因的正常表达。

Editas Medicine开发的这一方法，巧妙的避免了AAV病毒包装能力有限的局限，也为这一类遗传病的治疗带来了新的思路。

这也是Editas Medicine公司继Daviad Liu使用CRISPR基因技术恢复人类遗传性耳聋小鼠模型听力后，在CRISPR基因治疗遗传病领域的又一重磅突破。

此次临床试验正式启动，标志着革命性的基因疗法距离真正攻克遗传病又迈进了一大步，据了解第一例患者给药预计在今年下半年完成。

关于CRISPR

CRISPR（/'krɪspər/，Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）是原核生物基因组内的一段重复序列，是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR-Cas9系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除，这是细菌特有的免疫系统。